Pierwsze wzmianki o mieście pochodzą z VII wieku.Pierwotnie nazywane było Bruocsella, co oznaczało “bagnista osada”.Bruksela została zbudowana we wczesnym średniowieczu dookoła zamku w dolinie rzeki Senne.W XI wieku była już niewielkim miastem otoczonym murami.Szybko stała się ośrodkiem przemysły tkackiego i siedzibą książąt Barbancji.Jeden ze świetniejszych okresów w historii Brukseli rozpoczął się w roku 1430, kiedy Barbancja stała się własnością książąt burgundzkich.W okresie burgundzkim powstały w mieście największe dzieła sztuki, m.in obrazy Rogera van der Weydena, malarza niderlandzkiego, jednego z najwybitniejszych przedstawicieli późniejszego neogotyku, mianowanego malarzem miejskim Brukseli.Miasto eksportowało drewniane rzeźby, gobeliny, talerze oraz kosztowną biżuterię.Zamożność mieszkańców i miasta znacznie zmalała w XVI wieku, kiedy Bruksela stałą się stolicą hiszpańskich Niderlandów.Została częściowo zniszczona w wojnie z roku 1695.Po wojnie górna część miasta została przebudowana.

Po roku 1713 miasto znalazło się pod panowaniem Austrii.Ucierpiało również pod okupacją francuską w latach 1746-48.Potem znów stało się dobrze prosperującą częścią Niderlandów Austriackich.Długotrwały rozwój przemysłu i planowanie urbanistyczne na dużą skalę przyczyniło się do budowy Pałacu Królewskiego i Parku Brukselskiego.Idealnie symetryczny park otoczony jest budynkami neoklasycystycznymi - największy z nich to Pałac Narodu, w którym znajduje się siedziba władzy ustawodawczej (parlamentu).

Mniej więcej w czasie rewolucji francuskiej Belgowie wystąpili zbrojnie przeciwko austriackiemu cesarzowi Józefowi II.W 1790 roku Belgia została przyłączona do Francji, która była już republiką.Po porażce Napoleona w 1815 roku w bitwie pod Waterloo, 19km od Brukseli, stała się częścią Zjednoczonego Królestwa Niderlandów i wspólnie z Hagą pełniła rolę stolicy.

Rozwój nowoczesnej Brukseli datuje się od rewolucji belgijskiej przeciwko Holendrom w roku 1830, Bruksela stała się stolicą nowo powstałego, niepodległego państwa.

Podobnie jak całą Belgia, podczas I wojny światowej Bruksela znajdowała się pod okupacją niemiecką, która trwałą od sierpnia 1914 roku do listopada 1918.Adolphe de Max - burmistrz miasta - zorganizował ruch oporu.Jego imieniem nazwany jest obecnie jeden z głównych bulwarów.Niemcy ponownie odkupowali Brukselę podczas drugiej wojny światowej od maja 1940 roku do czasu wyzwolenia miasta we wrześniu 1944.

Po drugiej wojnie światowej Bruksela rozrosła się poza swoje średniowieczne granice i stała się miastem wielonarodowościowym.W 1958 roku w Brukseli zorganizowano światową wystawę Expo.Do 1970 roku miasto posiadało 19 okręgów administracyjnych.Wszystkie okręgi zostały następnie połączone i w 1989 roku miasto stało się stolicą jednego z trzech zjednoczonych regionów Belgii - dwa pozostałe to Flandria i Walonia.Każdy z regionów posiada lokalnie wybieraną administrację.